Perinatal asphyxia is defined as a severe impairment of oxygen supply to the fetus during the first or second stage of labor, followed by hypoxia and ischemia. According to various literature data, neonatal asphyxia occurs in 1.46% - 14.8% of all births [14, 23, 39, 40]. A sharp disruption of oxygen supply can result from umbilical cord compression, premature placental abruption, or uterine rupture. These situations should be easily recognized due to typical clinical symptoms and the sudden replacement of the normal fetal heart rhythm with persistent bradycardia. Unfortunately, this diagnosis is often a consequence of improper obstetric management during delivery due to untimely diagnosis or incorrectly scheduled timing of birth. The most provoking pregnancy complications for intrapartum asphyxia are: bleeding during the first 12 weeks of pregnancy (17.9%) and diabetes (8.4%) [10]. Risk factors for neonatal asphyxia are premature birth (in 32% of cases) and cephalic presentation of the fetus (in 78.8% of cases). Furthermore, low fetal birth weight is an indicator of asphyxia risk: the average birth weight of a child with birth trauma is 2714g [27]. Maternal age, her diseases and smoking, and the presence of a previous cesarean section are not associated with intrapartum asphyxia [27]. Classifying the degree of asphyxia exposure is difficult, as the duration, features of manifestation, and characteristics of the fetal cardiovascular response to asphyxia are usually unknown. Making an accurate diagnosis of asphyxia requires determining the blood gas composition and its acidity. Measuring blood acidity in the umbilical artery is the main biochemical criterion for determining asphyxia. The clinical classification of fetal asphyxia is based on measuring metabolic acidosis, which confirms that fetal asphyxia has occurred and predetermines the severity of neonatal encephalopathy and involvement of other organs. In a study of arterial blood from the umbilical cord of newborns, it was noted that in 67% of patients, blood acidity in the umbilical artery was less than 7.00 [29]; all patients had severe academia [20].
Thus, the diagnosis must be confirmed by severe metabolic acidosis in the umbilical cord blood. Signs of asphyxia are abnormal variability and deviations from the norm of the fetal heart rate, usually bradycardia; repetitive decelerations without acceleration - regardless of amplitude - are also associated with asphyxia [27]. In 83% of infants born with asphyxia, Apgar scores were below 6 during the first 5 minutes of life [20, 29]. Markers of high asphyxia risk are: meconium-stained amniotic fluid (due to hypoxia of the intestines and meconium release as blood is shunted to vital organs), placental abruption, chest compression, the need for endotracheal intubation and mechanical ventilation of the newborn in the delivery room, and the use of adrenaline during resuscitation [17, 20, 29]. Gonzalez de Dios et al. defines perinatal asphyxia as severe when the Apgar score drops below 3 within 1 minute and blood acidity in the umbilical artery is less than 7.10. A diagnosis of moderate asphyxia is made when the Apgar score drops below 6 within one minute or pH < 7.20, an abnormal heart rate pattern, and/or the presence of meconium in the amniotic fluid [14, 15, 16].
Central nervous system damage due to asphyxia. According to various authors, the central nervous system is involved in the pathological process during asphyxia in 31% [30], 72% [25], 79% [35], and 80% of cases [20].
In clinical medicine, it is generally accepted that cessation of cerebral blood supply for a few seconds already causes impairment of its functions, and after 5-6 minutes leads to serious damage to nerve cells. Pathological changes in the ultrastructure of nerve cells after hypoxia can intensify over many hours and reach maximum severity after 1-3 days, after which the cells either die or signs of reparative processes become increasingly noticeable [1].
The fetus is well adapted to compensate for moderate changes in oxygen supply. Nevertheless, there are cases of lethal hypoxemia with prolonged oxygen deficiency, as well as survival with cell death and persistent neurological consequences. The reaction of capillaries during hypoxia begins with their compensatory changes - dilation of the lumen. Changes in the lumen size of vessels are also related to the amount of blood in the brain, which, particularly during chronic hypoxia, can increase by 46% [2]. Due to fluctuations in blood pressure and disorders of the central regulation of vascular tone, cerebral blood flow is disrupted, sharp blood filling occurs, and perivascular edema develops. This increases intracranial pressure so much that it exceeds the pressure in the cerebral vessels, resulting in a drop in perfusion pressure and the development of a stroke [28, 37]. Following the primary changes developing in the capillary endothelium, dystrophic changes in brain cells and neuroglia occur [13]. Persistent neurological lesions resulting from asphyxia are seen today as a complex process in which severe hypoxia forces a cascade of events leading to glycolysis, glycogenolysis, decreased blood pressure, and ultimately, high concentrations of lactate at the cellular level. Consequently, the redistribution of cellular and extracellular fluid causes cerebral edema, further deterioration of cerebral circulation, and ultimately, cell death [40]. Focal, multifocal, or diffuse cerebral ischemia is the most likely final outcome; thromboses, infarcts, and hemorrhages may follow and complement brain damage [18].
Most phylogenetically younger parts of the brain are more severely affected by hypoxia compared to phylogenetically older ones. Comparative analysis showed that small pyramidal cells of the cerebral cortex die 8 minutes after the onset of hypoxia, Purkinje cells - after 13 minutes, medulla oblongata neurons - after 20-30 minutes, spinal cord cells - after 45-60 minutes [1, 2]. The main brain damage in asphyxia is focal necrosis of nerve cells; primarily, the nerve cells of the cerebral cortex suffer, followed by damage to the cerebellum, basal ganglia, and thalamus [5, 8]. In newborn rats with hypoxic-ischemic brain damage, neuronal death was found in the striatum, cortex, and hippocampus [38].
The most sensitive and vulnerable to asphyxia are the pyramidal neurons in the hippocampus, Purkinje cells in the cerebellum, neurons of the caudate nucleus and putamen; destructive changes are most pronounced in the pyramidal cells of the hippocampus and neurons of the third and fifth layers of the motor cortex of the brain, which, apparently, is the cause of motor disorders in children [2, 7, 41]. The most resistant are the cells of the spinal, medulla oblongata, and midbrain [5, 8, 38].
Not only cellular structures of the brain but also bundles of fibers possess varying degrees of vulnerability to hypoxia. The pathogenesis of cerebral circulatory disorders includes hemorrhages, ischemia, and hemorrhagic infarcts localized in the white matter of the brain [5]. Under the influence of asphyxia, the process of myelination of nerve fibers is disrupted. Many specific and non-specific metabolic and circulatory insults suppress or delay myelination [6, 12]. In children who died at one month of age due to asphyxia, diffuse swelling of myelin fibers with areas of destruction and a decrease in the number of Schwann cells were revealed. In a child who died at three weeks of age, not only phenomena of myelin breakdown but also myelin degeneration with destruction of axial cylinders were found [6].
Paroxysmal activity. The physiological significance of myelin and its necessity for the further formation of the nervous system is clearly seen in specially bred mice - myelin mutants, in whom disruption of the normal myelination process leads to severe neurological disorders with tremor, ataxia, and seizures [12]. Dystrophic mutant mice with spontaneous demyelination develop progressive seizure syndrome [32]. In 5% of children born with asphyxia, seizures are observed later [29]. Basca considers hemorrhages of all types to be one of the causes of seizures and pathological brain activity [9]. According to Gonzalez de Dios et al., 4 out of 156 children born with asphyxia had febrile seizures, and there was one case with myoclonic seizures [16]. Signs of convulsive activity in the CNS manifest in the first days as tremor, seizures, and tone disorders, and with respiratory failure lasting 6 to 10 minutes - muscle spasticity and hyperkinesis [4, 6, 7].
During an electroencephalographic study within the first 72 hours of life in 30 children after perinatal asphyxia, pathological EEG activity was found in 17 of them [21]. Thorngren-Jerneck et al. performed EEG recordings at 0-6, 6-12, 12-24, 24-48, and 48-72 hours of postnatal development in 19 term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Simultaneously, total and regional glucose metabolism (RGMR) was measured using positron emission tomography. An increase in the degree of EEG abnormality significantly correlated with a decrease in RGMR. Reduced RGMR correlated with paroxysmal activity within 12-24 hours of life. Infants with abnormal EEG activity within 6-12 hours showed lower RGMR levels in all brain regions compared to children with normal EEG [36]. By one year of age, 90% of children who suffered moderate and severe asphyxia show pathological paroxysmal activity on EEG: slightly pointed waves, obliterated "sharp wave - slow wave" complexes, and paroxysms of varying severity [7]. Elizarova noted increased bioelectrical activity in the form of hypersynchronized slow waves, focal changes of the "spike-wave" type, and equivalents of epileptic seizures in the EEG of one-year-old children [3].
Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Data from Cowan et al. unequivocally state that the early perinatal period is a critical period for the occurrence of neonatal brain damage [11]. CNS damage in asphyxia, according to Perlman et al., is expressed as hypoxic-ischemic encephalopathy (including seizures) in 31% of cases [30]. According to Gonzalez de Dios et al., hypoxic-ischemic encephalopathy is present in 25.6% of newborns with asphyxia [16]. Lode et al. state that 30% of children born with asphyxia had severe encephalopathy and seizures, mortality was 28%, and encephalopathy was the cause of two-thirds of these deaths [22]. Within 24 months, Gonzalez de Dios et al. identified neurological complications in 16.5% of children born with asphyxia. They consisted mainly of motor insufficiency; 4 children were found to have neurosensory hearing loss [16]. According to numerous literature data, the frequency of post-asphyxial encephalopathy varies from 8.6% to 86%, and the frequency of neurological complications varies from 11.2% to 30.3% [40].
Shah et al. believe that the criteria for establishing hypoxic-ischemic encephalopathy due to intrapartum asphyxia are:
1. A 5-minute Apgar score below 5, or metabolic acidosis determined from umbilical cord arterial blood;
2. The need for mechanical ventilation after birth;
3. Confirmation of encephalopathy, including altered states of consciousness and/or seizures [34].
In 20-25% of children born with severe asphyxia, brain malformations are subsequently found [3]. Ultrasound scanning of the skull in such children revealed diffuse parenchymal echogenicity, slit-like ventricles, poor visualization of sulci, and/or intracranial hemorrhages [30]. MRI studies show the presence of hemorrhages in 80% of children with neonatal encephalopathy and evidence of past perinatal asphyxia [11]. Gonzalez de Dios and Moya [15] found a statistically significant relationship between the severity of perinatal asphyxia and signs of hypoxic-ischemic encephalopathy. Their research confirms that perinatal asphyxia is one of the causes of cerebral palsy and mental retardation. 10-15% of all cases of cerebral palsy develop after term birth, as a result of hypoxic encephalopathy that developed during pregnancy and childbirth [33]. Hadzagic-Catibusic et al. believe that 29.4% of children born with asphyxia have clinical indicators of cerebral palsy [19]. In 250 patients with cerebral palsy, the following concomitant diagnoses were found: perinatal asphyxia - in 24%, neonatal jaundice - in 27.2%, neonatal respiratory disorders - in 24%, neonatal sepsis - in 10%, congenital cardiac diseases - in 2.4%, epilepsy - in 40% of children [10]. Diagnostic tomography in children with cerebral palsy revealed hydrocephalus - in 29.4%, atrophy - in 38.8%, ischemia - in 14.9%, hemorrhages - in 11.6% of patients [10]. Wayenberg et al. observed neurological complications as consequences of intrapartum asphyxia in 43% of cases, while systemic complications were observed in 57% of patients [39].
Damage to internal organs. In recent years, some gynecological and pediatric associations consider multiple organ dysfunction or multisystem dysfunction an invariable distinguishing feature of neonatal post-asphyxial syndrome [31]. Multisystem dysfunction is mechanistically linked to the "diving reflex" (slowing of the heartbeat and other phenomena when immersing the head in cold water). The reflex activated by asphyxia consists of shunting blood away from the skin and internal organs to the heart, adrenal glands, and brain, apparently to protect vital organs from hypoxic-ischemic injury. Centralization of blood circulation thus leads to worsening peripheral circulation. Experiments by Milborat on guinea pigs showed that moderate asphyxia leads to decreased blood flow to the stomach, upper and lower digestive tract without reducing blood flow from the heart [26]. Pathomorphological studies by Elizarova showed that hemorrhages in asphyxia are diffuse and are pinpoint, evenly distributed not only in various parts of the brain but also in other organs and tissues [3]. Gonzalez de Dios et al., out of 156 children born with asphyxia, found signs of cardiovascular insufficiency in 19.8%, and the greater the severity of the asphyxia, the more significant the signs of cardiovascular insufficiency: from mild hypotension and rhythm disturbances to ischemia [17]. Studies by Low showed a complex relationship between fetal and neonatal asphyxia and brain damage; the balance between the degree, duration, and nature of asphyxia and the quality of the cardiovascular compensatory response [24]. Thus, it is evident that every newborn with a clinically detectable dysfunction of the heart or brain due to intrapartum asphyxia has been subjected to oxygen deficiency long enough to lead to dysfunction of one or more internal organs, particularly the heart, kidneys, and liver [34]. According to numerous literature data, severe damage to the central nervous system due to birth trauma is always accompanied by the involvement of one or more organs in the pathological process. Multiple damage to internal organs after asphyxia was observed in 27% - 82% of children [13, 17, 18, 20, 22, 25, 30, 34, 39].
The scientific literature highlights the following criteria for the involvement of each organ or system in the pathological process after perinatal asphyxia:
- Central Nervous System: presence of cerebral edema, pathology of the basal ganglia, intracranial hemorrhages, identified by ultrasound, nuclear magnetic resonance, and magnetic resonance scanning of the brain, and EEG studies;
- Cardiovascular System: lowered blood pressure, treatment with inotropes for more than 24 hours to maintain normal blood pressure; electrocardiographic evidence of transient myocardial ischemia;
- Liver: increased concentration of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, or lactate dehydrogenase more than 1.5 times at any time during the first week after birth;
- Kidneys: increased serum creatinine concentration > 100 mmol/l with subsequent decrease to normal levels; anuria or oliguria (< 1 mg/kg/hour) for 24 hours or longer; persistent hematuria or proteinuria;
- Pulmonary System: persistent pulmonary hypertension and need for ventilation due to oxygen requirement for at least the first 4 hours after birth;
- Hematological System: development of early thrombocytopenia (<100,000) in the absence of infection; increased red blood cell count [20, 34].
The scientific literature contains indications of varying ratios of major organ damage in cases of acute perinatal asphyxia. Involvement of the cardiovascular system is noted by Martin-Ancel et al. in 29% of cases [25], Perlman et al. - in 36% of cases [30], Shankaran et al. - in 50% of cases [35], while Shah et al. reports 62% [34], and Hankins et al. - 78% of cases [20]. The degree of kidney involvement is assessed by Martin-Ancel et al. as 42% [25], Shankaran et al. - as 54% [35], Perlman et al. - as 57% [30], Shah et al. - as 70% [34], Hankins et al. - as 72% [20]. Despite different criteria for defining pulmonary dysfunction, results from Perlman et al. - 23% [29, 30], Martin-Ancel et al. - 26% [25], Shah et al. - 86% [34], Shankaran - 86% [35]. Regarding liver involvement, Hankins reports 80% [20], while Shah et al. report 84% [34]. Gastrointestinal complications are the rarest. Reduced oxygenation of the digestive system occurs due to redistribution of blood circulation to preferentially supply vital organs - the brain and heart [8]. Martin-Ancel et al. report gastrointestinal disturbances in 29% of children [25]. Shankaran et al. reported changes in the hematological system (36%) and metabolic disorders (46%) in children born with asphyxia [35]. Hankins et al. noted an increased number of nucleated red blood cells in 41% of children [20].
Influence of perinatal asphyxia on the further development of the child. The consequences of birth trauma affect the formation of the child's physical health and nervous system from birth. In children with brain damage due to asphyxia or hypoxia, hyper-, hypo-, or dystonic disorders usually manifest in the first weeks of life [4, 9]. Subsequently, within 24 months, 16.5% of children born with asphyxia show neurological complications, consisting mainly of motor insufficiency [16]. These complications, together with tone disorders, affect the development of the child's motor functions so much that they cause a delay in physical development: such children sit up later, start crawling later, and walk later. Delayed physical development can persist until 3-5 years, and in some cases until adolescence [3, 7]. Alongside the main consequence of perinatal asphyxia - motor insufficiency - other complications are less common. Children who have suffered severe asphyxia often suffer from cerebral palsy, encephalopathy, epilepsy, hearing loss, mental retardation, and sensory pathology. The most common diagnoses in such children at the age of 8 months are: spastic quadriplegia - 36.1%, spastic diplegia (26.5%), and hemiplegia (17%), and neurosensory hearing loss [16]. In 55% of children with severe asphyxia, varying degrees of mental retardation are detected, and only 81% of children who suffered severe asphyxia attend school [10, 35]. Such children are more susceptible to respiratory diseases (39%), infections (17%), allergic reactions, and gastrointestinal intolerance (15%) [4].
Mild and moderate asphyxia leads, even in the absence of a specific diagnosis by a therapist or neurologist, to less pronounced complications in the child's development. In the behavior of children who have suffered asphyxia, functional psychoneurological disorders were observed, indicating increased nervous excitability [3]. All children had disorders of the limbic-reticular system, manifested by poor adaptation and adjustment to new conditions, tearfulness, unreasonable timidity, and anxiety [7, 9]. In the first weeks of life, this may manifest as a loud cry with simultaneous paroxysmal redness of the face [7]. Sleep disorders are manifested by difficulty falling asleep, sensitive and superficial sleep, its short duration, and startling during sleep [3, 7]. In general, such children are more sensitive, excitable, and anxious, which definitely affects their adaptation in society and school performance, as well as their resistance to stress.
Conclusion. Thus, an analysis of the literature allows us to conclude that perinatal asphyxia in complicated labor not only causes damage to the central nervous system of varying severity but is also very often accompanied by damage to internal organs. The consequences of birth trauma can affect the physical development and neurological status of the child not only in the first months after birth but also in preschool and school age. Nevertheless, the adaptive and compensatory capabilities of the child's body and the plasticity of the nervous system are quite high, and the loss of brain tissue and destructive changes in asphyxia are not so significant as to prevent achieving the age norm later. The efforts of neonatologists, pediatricians, and neurologists should be aimed at overcoming the consequences of birth trauma not only immediately after the birth of the child but also in the first years of life.
REFERENCES
Перинатальная асфиксия определяется как тяжелое нарушение снабжения кислородом плода в течение первого или второго периода родов с последующими гипоксией и ишемией. По разным литературным данным, асфиксия новорожденного происходит в 1.46% - 14.8% случаев всех родов [14, 23, 39, 40]. Резкое нарушение снабжения кислородом может быть результатом сдавления пуповины, преждевременного отделения плаценты или разрыва матки. Эти ситуации должны легко распознаваться из-за типичных клинических симптомов и внезапной замены нормального сердечного ритма плода на стойкую брадикардию. К большому несчастью, часто этот диагноз является следствием неправильного ведения родов акушерской бригадой в период принятия родов вследствие несвоевременной диагностики или неправильно назначенного времени родов. Наиболее провоцирующими природовую асфиксию осложнениями во время беременности являются: кровотечения в течение первых 12 недель беременности (17.9%) и диабет (8.4%) [10]. Факторами риска возникновения асфиксии новорожденного являются преждевременные роды (в 32% случаев) и головное предлежание плода (в 78.8% случаев). Кроме того, низкая масса тела плода является показателем риска асфиксии: средний вес при рождении ребенка с родовой травмой составляет 2714г. [27]. Возраст матери, ее заболевания и курение, наличие предшествующего кесарева сечения не связаны с природовой асфиксией [27]. Классификация степени подверженности асфиксии трудна, так как длительность, особенности манифестации и характеристики кардиоваскулярного ответа плода на асфиксию обычно неизвестны. Постановка точного диагноза асфиксии требует определения газового состава крови и ее кислотности. Измерение кислотности крови в пупочной артерии является основным биохимическим критерием при определении асфиксии. Клиническая классификация асфиксии плода основана на измерении метаболического ацидоза, который подтверждает, что произошла асфиксия плода и предопределяет выраженность неонатальной энцефалопатии и вовлечения других органов. При исследовании артериальной крови из пуповины новорожденных было отмечено, что у 67% пациентов кислотность крови в пупочной артерии была меньше 7.00 [29], у всех пациентов отмечалась тяжелая ацидемия [20].
Таким образом, диагноз должен подтверждаться тяжелым метаболическим ацидозом в крови пуповины. Признаками асфиксии являются абнормальная изменчивость и отклонения от нормы сердечного ритма плода, обычно - брадикардия; повторяющиеся без ускорения - независимо от амплитуды - замедления ритма также связаны с асфиксией [27]. У 83% младенцев, рожденных с асфиксией, показатели шкалы Апгар были ниже 6 в течение первых 5 минут жизни [20, 29]. Маркерами высокого риска асфиксии являются: загрязненные меконием околоплодные воды (при обеспечении кровью жизненно важных органов наступает гипоксия кишечника и выделение мекония), отрыв плаценты, компрессия грудной клетки, необходимость эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких новорожденного в родовой палате, а также применение адреналина при реанимации [17, 20, 29]. Гонсалес де Диос с соавт. определяет перинатальную асфиксию как тяжелую при снижении шкалы Апгар ниже 3 в течение 1 минуты и кислотности крови в пупочной артерии меньше 7.10. Диагноз асфиксия средней тяжести ставится при снижении шкалы Апгар ниже 6 в течение одной минуты или pH < 7.20, ненормальном паттерне сердечного ритма и/или наличии мекония в околоплодных водах [14, 15, 16].
Поражение центральной нервной системы вследствие асфиксии. По данным разных авторов, центральная нервная система вовлекается в патологический процесс при асфиксии в 31% [30], в 72% [25], в 79% [35], в 80% случаев [20].
В клинической медицине общепринято, что прекращение кровоснабжения мозга на несколько секунд уже вызывает нарушение его функций, и через 5-6 минут приводит к серьезным повреждениям нервных клеток. Патологические изменения ультраструктуры нервных клеток после перенесенной гипоксии могут усиливаться в течение многих часов и достигать максимальной выраженности через 1-3 суток, после чего клетки либо гибнут, либо все более заметными становятся признаки репаративных процессов [1].
Плод хорошо адаптирован для компенсации умеренных изменений в снабжении кислородом. Тем не менее, бывают случаи и летальной гипоксемии при длительном недостатке кислорода, и выживания с гибелью клеток и стойкими неврологическими последствиями. Реакция капилляров при гипоксии начинается с их компенсаторных изменений - расширения просвета. Изменение величины просвета сосудов связаны и с количеством крови в мозге, которое, в частности, при хронической гипоксии, может увеличиваться на 46% [2]. Вследствие колебаний артериального давления и расстройства центральной регуляции сосудистого тонуса нарушается мозговой кровоток, наступает резкое кровенаполнение, периваскулярный отек. Это настолько повышает черепное давление, что оно превышает давление в сосудах мозга, в результате падает перфузионное давление и развивается инсульт [28, 37]. Вслед за первичными изменениями, развивающимися в эндотелии капилляров, наступают дистрофические изменения клеток мозга и нейроглии [13]. Стойкие неврологические поражения, возникающие вследствие асфиксии, представляются сегодня сложным процессом, в котором тяжелая гипоксия форсирует каскад событий, ведущих к гликолизу, гликогенолизу, снижению артериального давления и, в конечном счете, высокой концентрации лактата на клеточном уровне. Как следствие, перераспределение клеточной и внеклеточной жидкости вызывает мозговой отек, дальнейшее ухудшение церебральной циркуляции, и, в конечном итоге, гибель клеток [40]. Фокальная, мультифокальная или диффузная церебральная ишемия является наиболее вероятным финалом; тромбозы, инфаркты и кровоизлияния могут следовать за поражением мозга и дополнять его [18].
Большинство филогенетически более молодых отделов мозга сильнее поражается при гипоксии по сравнению с филогенетически более древними. Сравнительный анализ показал, что мелкие пирамидные клетки коры больших полушарий гибнут через 8 минут после начала гипоксии, клетки Пуркинье - через 13 минут, нейроны продолговатого мозга - через 20-30 минут, клетки спинного мозга - через 45-60 минут [1, 2]. Основным поражением мозга при асфиксии является очаговый некроз нервных клеток, в первую очередь страдают нервные клетки коры больших полушарий, за этим следуют поражение мозжечка, базальных ганглиев и таламуса [5, 8]. У новорожденных крыс с гипоксически-ишемическим поражением мозга была обнаружена гибель нейронов в стриатуме, коре и гиппокампе [38].
Наиболее чувствительными и ранимыми к асфиксии являются пирамидные нейроны в гиппокампе, клетки Пуркинье в мозжечке, нейроны хвостатого ядра и скорлупы; наиболее резко выражены деструктивные изменения в пирамидных клетках гиппокампа и нейронах третьего и пятого слоя двигательной зоны коры головного мозга, что, по-видимому, и является причиной моторных нарушений у детей [2, 7, 41]. Наиболее устойчивыми являются клетки спинного, продолговатого и среднего мозга [5, 8, 38].
Не только клеточные образования мозга, но и пучки волокон обладают различной степенью ранимости при гипоксии. Патогенез нарушений мозгового кровообращения включает кровоизлияния, ишемии и геморрагические инфаркты, локализованные и в белом веществе головного мозга [5]. Под воздействием асфиксии нарушается процесс миелинизации нервных волокон. Множество специфических и неспецифических метаболических и циркуляторных инсультов подавляют или замедляют миелинизацию [6, 12]. У детей, погибших в месячном возрасте в результате асфиксии, было выявлено диффузное набухание миелиновых волокон с участками разрушения, уменьшение количества шванновских клеток. У ребенка, погибшего в трехнедельном возрасте, были обнаружены не только явления распада миелина, но и дегенерация миелина с разрушением осевых цилиндров [6].
Пароксизмальная активность. Физиологическое значение миелина и необходимость его для дальнейшего формирования нервной системы ясно видна на специально выведенных мышах - миелиновых мутантах, у которых нарушение процесса нормальной миелинизации ведет к тяжелым неврологическим нарушениям с тремором, атаксией и припадками [12]. У дистрофичных мутантных мышей со спонтанной демиелинизацией развивается прогрессирующий судорожный синдром [32]. У 5% детей, рожденных в асфиксии, в дальнейшем наблюдаются судороги [29]. Баска считает кровоизлияния всех типов одной из причин припадков и патологической активности мозга [9]. По данным Гонсалес де Диос с соавт., у 4 из 156 детей, рожденных в асфиксии, были фебрильные судороги, был один случай с миоклоническими судорогами [16]. Признаки конвульсивной деятельности в ЦНС проявляются в первые дни тремором, судорогами и нарушениями тонуса, а при нарушении дыхания от 6 до 10 минут - спастичностью мышц и гиперкинезами [4, 6, 7].
При проведении электроэнцефалографического исследования в течение первых 72 часов жизни у 30 детей после перинатальной асфиксии у 17 из них была обнаружена патологическая ЭЭГ-активность [21]. Торнгрен-Джернек с соавт. проводили запись ЭЭГ в течение 0-6, 6-12, 12-24, 24-48, и 48-72 часов постнатального развития у 19 рожденных в срок младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Одновременно методом позитронно-эмиссионной томографии измерялся общий и региональный метаболизм глюкозы (ОРМГ). Увеличение степени абнормальности ЭЭГ значимо кореллировало со снижением ОРМГ. Сниженный ОРМГ коррелировал с пароксизмальной активностью в течение 12-24 часов жизни. Младенцы с абнормальной активностью ЭЭГ в течение 6-12 часов показывали более низкий уровень ОРМГ во всех областях мозга по сравнению с детьми с нормальной ЭЭГ [36]. К году у 90% детей, перенесших асфиксию средней и тяжелой степени, на ЭЭГ регистрируется патологическая активность пароксизмальной природы: слабо заостренные волны, стертые комплексы "острая волна - медленная волна", пароксизмы различной степени тяжести [7]. Елизарова отмечала в ЭЭГ годовалых детей повышение биоэлектрической активности в виде гиперсинхронизированных медленных волн, очаговые изменения по типу "спайк-волна" и эквиваленты эпилептических приступов [3].
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Данные Кован с соавторами однозначно утверждают, что ранний перинатальный период является решающим периодом для возникновения неонатального поражения мозга [11]. Поражение ЦНС при асфиксии, по мнению Перлман с соавт., выражается в гипоксически-ишемической энцефалопатии (включая судороги) в 31% случаев [30]. По данным Гонсалес де Диос с соавт., гипоксически-ишемическая энцефалопатия представлена у 25.6% новорожденных с асфиксией [16]. Лоуд с соавт. утверждают, что у 30% детей, родившихся в асфиксии, были тяжелая энцефалопатия и судороги, смертность составляла 28%, и энцефалопатия была причиной двух третей этих смертей [22]. В течение 24 месяцев у 16.5% детей, рожденных в асфиксии, Гонсалес де Диос с соавт. выявили неврологические осложнения. Они заключались главным образом в моторной недостаточности; у 4 детей была обнаружена нейросенсорная тугоухость [16]. По многочисленным литературным данным, частота постасфиксической энцефалопатии варьирует от 8.6% до 86%, а частота неврологических осложнений варьирует от 11.2% до 30.3% [40].
Шах с соавт. считает, что критериями установления гипоксически-ишемической энцефалопатии вследствие природовой асфиксии являются:
1. 5 минутное снижение шкалы Апгар ниже 5, или метаболический ацидоз, определяемый по артериальной крови пуповины;
2. Необходимость механической вентиляции легких после рождения;
3. Подтверждение энцефалопатии, включая измененные состояния сознания и/или судороги [34].
У 20-25% детей, родившихся в тяжелой асфиксии, в дальнейшем обнаруживаются пороки развития мозга [3]. Ультразвуковое сканирование черепа у таких детей выявило диффузную паренхимальную эхогеничность, щелевидные желудочки, слабую визуализацию борозд, и/или внутричерепные кровоизлияния [30]. Исследования МРТ показывают наличие кровоизлияний у 80% детей с неонатальной энцефалопатией и свидетельствами перенесенной перинатальной асфиксии [11]. Гонсалес де Диос и Мойа [15] нашли статистически достоверную связь между тяжестью перинатальной асфиксии и признаками гипоксически-ишемической энцефалопатии. Их исследования подтверждают, что перинатальная асфиксия является одной из причин церебрального паралича и умственной отсталости. 10-15% всех случаев церебрального паралича развиваются после родов в срок, как результат гипоксической энцефалопатии, развившейся в процессе беременности и родов [33]. Хадзаджик-Катибьюсик и др. считают, что 29.4% детей, рожденных в асфиксии, имеют клинические показатели церебрального паралича [19]. У 250 пациентов с детским церебральным параличом были обнаружены следующие сопутствующие диагнозы: перинатальная асфиксия - у 24% , желтуха новорожденного - у 27.2%, неонатальные респираторные расстройства - у 24%, сепсис новорожденного - у 10%, врожденные кардиологические заболевания - у 2.4%, эпилепсия - у 40% детей [10]. Диагностическая томография у детей с церебральным параличом выявила гидроцефалию - у 29.4%, атрофию - у 38.8%, ишемию - у 14.9%, кровоизлияния - у 11.6% пациентов [10]. Уаенберг с соавт. наблюдали неврологические осложнения, как последствия природовой асфиксии, в 43% случаев, системные осложнения наблюдались у 57% пациентов [39].
Поражение внутренних органов. В последние годы некоторые гинекологические и педиатрические ассоциации считают дисфункцию многих органов или мультисистемную дисфункцию неизменной отличительной чертой неонатального постасфиксического синдрома [31]. Мультисистемную дисфункцию механистически связывают с «рефлексом ныряния» (замедление сердцебиения и другие явления при погружении головы в холодную воду). Рефлекс, активированный асфиксией, состоит в перемещении крови от кожи и внутренних органов к сердцу, надпочечникам и мозгу, по-видимому, для защиты жизненно важных органов от гипоксически-ишемического поражения. Централизация кровообращения при этом приводит к ухудшению периферического кровообращения. Эксперименты Милборат на морских свинках показали, что асфиксия средней тяжести ведет к снижению кровотока к желудку, верхнему и нижнему пищеварительному тракту без снижения потока крови из сердца [26]. Патоморфологические исследования Елизаровой показали, что кровоизлияния при асфиксии носят диффузный характер и являются мелкоточечными, равномерно распределенными не только по различным отделам мозга, но и другим органам и тканям [3]. Гонсалес де Диос с соавт. из 156 рожденных в асфиксии детей у 19.8% обнаружили признаки сердечно-сосудистой недостаточности, причем, чем больше была тяжесть перенесенной асфиксии, тем значительней были признаки кардиоваскулярной недостаточности: от небольшой гипотензии и нарушений ритма до ишемии [17]. Исследования Лоу показали сложную взаимосвязь между асфиксией плода и новорожденного и поражением мозга; баланс между степенью, длительностью и природой асфиксии и качеством кардиоваскулярного компенсаторного ответа [24]. Таким образом, очевидно, что каждый новорожденный с клинически обнаруживаемой дисфункцией сердца или мозга вследствие природовой асфиксии подвергался кислородной недостаточности достаточно долго для того, чтобы это привело к дисфункции одного или нескольких внутренних органов, в частности, сердца, почек и печени [34]. По многочисленным литературным данным, тяжелое поражение центральной нервной системы вследствие родовой травмы всегда сопровождается вовлечением в патологический процесс одного или нескольких органов. Множественное поражение внутренних органов после перенесенной асфиксии наблюдалось у 27% - 82% детей [13, 17, 18, 20, 22, 25, 30, 34, 39].
В научной литературе выделяются следующие критерии вовлечения каждого органа или системы в патологический процесс после перинатальной асфиксии:
- Центральная нервная система: наличие мозгового отека, патология базальных ганглиев, внутричерепные кровоизлияния, выявленные методами ультразвукового, магнитно-ядерного и магнитно-резонансного сканирования мозга и ЭЭГ-исследований;
- Сердечно-сосудистая система: пониженное кровяное давление, лечение инотропами более 24 часов для поддержания кровяного давления в норме; электрокардиографические свидетельства преходящей ишемии миокарда;
- Печень: повышение концентрация аспартат-аминотрансферазы, аланин-аминотрансферазы или лактат дегидрогеназы больше, чем в полтора раза в любое время в течение первой недели после рождения;
- Почки: повышение концентрации сыворотки креатинина > 100 mmol/l с последующим уменьшением до нормального уровня; анурия или олигоурия (< 1 мг/кг/час) в течение 24 часов или дольше; стойкая гематурия или протеинурия;
- Легочная система: стойкая легочная гипертензия и необходимость вентиляции в связи с потребностью в кислороде, по крайней мере, в первые 4 часа после рождения;
- Гематологическая система: развитие ранней тромбоцитопении (<100,000) при отсутствии инфекции; повышение числа красных кровяных телец [20, 34].
В научной литературе встречаются указания на различное соотношение повреждений главных органов в случаях острой перинатальной асфиксии. Вовлечение кардиоваскулярной системы отмечается Мартин-Ансел c соавт в 29% случаев [25], Перлман c соавт.- в 36% случаев [30], Шанкаран с соавт. - в 50% случаев [35], в то время как Шах c соавт сообщает о 62% [34], а Ханкинс c соавт. - о 78% случаев [20]. Степень вовлечения почек Мартин-Ансел c соавт оценивает как 42% [25], Шанкаран c соавт. - как 54% [35], Перлман с соавт.- как 57% [30], Шах c соавт. - как 70% [34], Ханкинс c соавт. - как 72% [20]. Несмотря на различные критерии определения легочной дисфункции, результаты Перлман c соавт. - 23% [29, 30], Мартин-Ансел c соавт. - 26% [25], Шах с соавт. - 86% [34], Шанкаран - 86% [35]. О вовлечении печени в патологический процесс Ханкинс сообщает в 80% [20], тогда как у Шаха с соавт. эти данные составляют 84% [34]. Наиболее редко встречаются желудочно-кишечные осложнения. Снижение оксигенации пищеварительной системы происходит из-за перераспределения кровообращения для преимущественного кровоснабжения жизненно важных органов - головного мозга и сердца [8]. Мартин-Ансел c соавт. сообщают о желудочно-кишечных нарушениях у 29% детей [25]. Об изменениях в гематологической системе (36%) и обменных нарушениях(46%) у детей, рожденных с асфиксией, сообщал Шанкаран с соавт. [35]. Ханкинс c соавт. отмечали повышение числа ядерных красных кровяных телец у 41% детей [20].
Влияние перинатальной асфиксии на дальнейшее развитие ребенка. Последствия перенесенной родовой травмы с самого рождения влияют на формирование физического здоровья и нервной системы ребенка. У детей с поражением мозга вследствие асфиксии или гипоксии обычно проявляются гипер-, гипо-, или дистонические нарушения в первые недели жизни [4, 9]. В дальнейшем в течение 24 месяцев у 16.5% детей, рожденных в асфиксии, отмечаются неврологические осложнения, заключающиеся главным образом в моторной недостаточности [16]. Эти осложнения в совокупности с нарушениями тонуса так сказываются на развитии моторных функций ребенка, что обуславливают задержку физического развития: такие дети позже садятся, позже начинают ползать и ходить. Задержка физического развития может держаться до 3-5 лет, а в некоторых случаях и до подросткового возраста [3, 7]. Наряду с главным последствием перинатальной асфиксии - моторной недостаточностью, реже встречаются и другие осложнения. Дети, перенесшие асфиксию тяжелой степени, часто страдают церебральным параличом, энцефалопатией, эпилепсией, тугоухостью, умственной отсталостью, сенсорной патологией. Наиболее часто встречающиеся диагнозы у таких детей в возрасте 8 месяцев: спастическая квадриплегия -36.1%, спастическая диплегия (26.5%) и гемиплегия (17%), нейросенсорная тугоухость [16]. У 55 % детей с тяжелой асфиксией выявляется умственная отсталость различной степени и лишь 81% детей, перенесших тяжелую асфиксию, посещает школу [10, 35]. Такие дети более подвержены респираторным заболеваниям (39%), инфекциям (17%), аллергическим реакциям и желудочно-кишечной непереносимости (15%) [4].
Асфиксия легкой и средней степени тяжести приводит, даже при отсутствии определенного диагноза терапевта или невропатолога, к менее выраженным осложнениям в развитии ребенка. В поведении детей, перенесших асфиксию, наблюдались функциональные психоневрологические расстройства, которые свидетельствовали о повышенной нервной возбудимости [3]. У всех детей были выявлены нарушения лимбико-ретикулярной системы, проявляющиеся плохой адаптацией и приспосабливаемостью к новым условиям, плаксивостью, беспричинной пугливостью и беспокойством [7, 9]. В первые недели жизни это может проявляться громким криком с одновременным приступообразным покраснением лица [7]. Расстройства сна проявляются в затрудненном засыпании, чутком и поверхностном сне, его кратковременности, вздрагиваниях во сне [3, 7]. В целом такие дети более чувствительны, возбудимы и беспокойны, что определенно сказывается как на адаптации в обществе и успеваемости в школе, так и на их устойчивости к стрессам.
Заключение. Таким образом, анализ литературных данных позволяет сделать заключение, что перинатальная асфиксия при осложненных родах вызывает не только поражение центральной нервной системы различной степени тяжести, но очень часто сопровождается поражением внутренних органов. Последствия родовой травмы могут сказаться на физическом развитии и неврологическом статусе ребенка не только в первые месяцы после рождения, но и в дошкольном и школьном возрасте. Тем не менее, адаптивные и компенсаторные возможности детского организма и пластичность нервной системы достаточно велики, а потеря мозговой ткани и деструктивные изменения при асфиксии не настолько значительны, чтобы препятствовать достижению возрастной нормы в дальнейшем. Попытки неонатологов, педиатров и невропатологов должны быть направлены на преодоление последствий родовой травмы не только сразу после рождения ребенка, но и в первые годы жизни.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ